CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (2022)

Enrique Iáñez Pareja

Departamento de Microbiología

Universidad de Granada

España

4.1 PROPIEDADES GENERALES

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4.2 FACTORES QUE CONDICIONAN LA INMUNOGENICIDAD

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4.2.1 Factores de la molécula inmunogénica

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4.2.1.1 Carácter de no-propia

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4.2.1.2 Tamaño molecular

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4.2.1.3 Heterogeneidad en la composición química

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4.2.1.4 Degradabilidad

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4.2.2 Factores del sistema biológico

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4.2.2.1 Genotipo del receptor

*

4.2.2.2 Dosis y ruta de administración del antígeno

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4.2.2.3 Adyuvantes ( coadyuvantes)

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4.3 EPITOPOS

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4.3.1 Propiedades de los epitopos de células B

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4.3.2 Propiedades de los epitopos reconocidos por células T

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4.4 HAPTENOS

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4.5 MITÓGENOS Y SUPERANTÍGENOS

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4.5.1 Mitógenos

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4.5.2 Superantígenos

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CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (1)

Se definen como antígenos aquellas sustancias capaces de inducir unarepuesta inmune específica.

Los antígenos exhiben (o pueden mostrar) una serie de propiedadesinmunológicas:

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (2) inmunogenicidad: capacidad de inducir una respuesta inmune específica, humoral y/o celular. En este sentido, antígeno sería sinónimo de inmunógeno.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (3) células B + Ag à células plasmáticas + células B de memoria
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (4) células T + Ag à células T efectoras + células T de memoria.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (5) antigenicidad: capacidad de combinarse con anticuerpos y/o con receptores de células T (TCR).
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (6) si una molécula es inmunogénica, también es antigénica;
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (7) sin embargo, la inversa no siempre es verdad: p. ej., más adelante en este capítulo hablaremos de los haptenos, que por sí mismos no desencadenan respuesta inmune, pero que pueden ligarse a Ac preformados.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (8) alergenicidad: capacidad de inducir algún tipo de respuesta alérgica. Los alergenos son inmunógenos que tienden a activar ciertos tipos de respuestas humorales o celulares que dan síntomas de alergia. CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (9) tolerogenicidad: capacidad de inducir una falta de respuesta específica en la rama celular o en la humoral.

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (10)

El sistema inmune reconoce moléculas de los microorganismos, pero no todos los tiposde moléculas tienen la misma capacidad inmunogénica:

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (11) las más inmunogénicas son las proteínas
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (12) los hidratos de carbono poseen menor capacidad inmunogénica
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (13) los lípidos y los ácidos nucleicos sólo son inmunogénicos cuando van unidos a proteínas o a carbohidratos.

Por otro lado, hay que tener ya presente que en la rama humoral pueden actuar deinmunógenos todos los tipos moleculares que acabamos de citar, mientras que en la ramacelular sólo lo son las proteínas.

A continuación trataremos los factores que condicionan la inmunogenicidad de losantígenos, diferenciando los que dependen de la propia molécula antigénica y los quedependen del sistema biológico (el hospedador donde ocurre la respuesta inmune).

4.2.1 Factores de la molécula inmunogénica

4.2.1.1Carácter de no-propia

Ante todo, la molécula ha de ser reconocida como una moléculaextraña, ajena al individuo. Tenemos pues, que un primer rasgo condicionador de lainmunogenicidad es el grado de falta de parecido entre el antígeno con respecto amoléculas propias.

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (14) En general, moléculas que han divergido ampliamente en los distintos linajes evolutivos actúan como buenos inmunógenos en especies heterólogas.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (15) En cambio, moléculas evolutivamente conservadas (como el colágeno, el citocromo c) no son buenas inmunógenas.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (16) Por otro lado, ciertas moléculas propias pueden actuar como autoantígenos, debido a que proceden de órganos inmunológicamente privilegiados (secuestrados respecto del sistema inmune) en las fases tempranas del desarrollo (p. ej., del esperma, tejido de la córnea).

4.2.1.2 Tamaño molecular

En general, se puede decir que, a mayor tamaño, mayor inmunogenicidad. Sustancias deunos 100.000 dalton (Da) suelen ser buenos inmunógenos, mientras que las de menos de5.000-10.000 Da son malos inmunógenos.

4.2.1.3 Heterogeneidad en la composición química

A mayor heterogeneidad de composición química, mejor inmunogenicidad.

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (17) Los copolímeros sintéticos repetitivos de un solo aminoácido, o los polisacáridos a base de un solo azúcar son malos inmunógenos.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (18) La poli [glu-lys] requiere tener 30-40 kDa de p.m. para ser inmunogénica;
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (19) pero el poli {[glu-lys]-tyr} sólo requiere 10 kDa;
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (20) si al anterior copolímero lo volvemos más complejo añadiendo unidades de phe, ya sólo se necesitan tamaños moleculares de 4 kDa para desencadenar respuesta inmune.

La complejidad química se expresa también en el hecho de que contribuye la estructurasecundaria, terciaria y cuaternaria de las proteínas.

4.2.1.4 Degradabilidad

Sólo las moléculas degradables por el hospedador son buenas inmunógenas. Comoveremos, ello se debe a que la inmunidad humoral y la celular dependen de la activaciónde los linfocitos TH, que a su vez depende de que éste reconozca antígenodegradado, procesado y presentado por moléculas MHC-II de las células presentadoras deantígeno (APC).

Las moléculas no degradables no son buenas inmunógenas. Por ejemplo, los polímerosde D-aminoácidos no pueden ser degradados por los macrófagos (éstos no tienen enzimashidrolíticas adecuadas), por lo que no pueden se procesados y presentados a loslinfocitos TH.

En general, las moléculas grandes e insolubles son mejores inmunógenos, ya que sonmejor fagocitadas y procesadas.

4.2.2 Factores del sistema biológico

4.2.2.1Genotipo del receptor

La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar enexperimentos usando razas puras de animales de laboratorio. Supongamos que disponemos deuna raza pura A que induce altos niveles de Ac en respuesta a un determinado Ag, y otraraza B que produce bajos niveles de Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la F1procedentes del cruce de AxB exhiben niveles intermedios de Ac al ser enfrentados con elcitado Ag.

Por análisis de retrocruzamiento se comprobó que los genes que controlan la mayor omenor respuesta se cartografiaban en una zona concreta de un cromosoma, dentro del llamadocomplejo principal de histocompatibilidad (MHC).

Las proteínas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para presentar el Agprocesado a las células T, y juegan un papel esencial en determinar el grado de respuestaa cada antígeno.

Aparte de la dotación de alelos del complejo MHC que cada individuo posee, existenotros genes que también influyen en el grado de respuesta inmune, como los que codificanel BCR, el TCR y los de citoquinas. Esto será tratado en el capítulo dedicado a laregulación de la respuesta inmune.

4.2.2.2 Dosis y ruta de administración del antígeno

Para cada inmunógeno experimental existe un protocolo de administración másadecuado, que supone usar una determinada ruta y cierta dosis, lo que condiciona unarespuesta inmune óptima. Determinar estos parámetros reviste un especial interés a lahora de la administración de las vacunas.

Dosis:

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (21) dosis muy bajas de Ag pueden no estimular a los linfocitos (falta de respuesta);
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (22) dosis demasiado altas pueden provocar un estado activo de tolerancia inmunológica, por el que los linfocitos entran en una situación de no respuesta.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (23) dosis adecuadas son capaces de estimulación.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (24) Un protocolo de dosis repetidas espaciadas a lo largo de varias semanas es mejor que una dosis única, porque provoca una mayor proliferación clonal de linfocitos t y B específicos.

Rutas de administración: determinan aqué organo linfoide irá a parar el antígeno.

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (25) por vía oral se estimula sobre todo el MALT del tracto digestivo (pero al mismo tiempo se puede inducir tolerancia sistémica: véase tema 15).
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (26) por vía parenteral:
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (27) intravenosa: el antígeno podrá quedar retenido en el bazo
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (28) intradérmica
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (29) subcutánea: el antígeno terminará en algún ganglio regional
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (30) intramuscular
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (31) intraperitoneal

4.2.2.3 Adyuvantes ( coadyuvantes)

Los adyuvantes son sustancias que cuando se mezclan con un Ag yse inyectan con él, mejoran la inmunogenicidad de ese antígeno.

Algunos adyuvantes y sus mecanismos de acción:

Alúmina: sales insolubles de sulfatoalumínico-potásico. Actúa mediante varios mecanismos:

  1. precipita el antígeno. Al inyectarse va liberando el antígeno lentamente, con lo que se suministra un estímulo persistente (el Ag dura varios días en el lugar donde se inoculó).
  2. El Ag precipitado tiene mayor tamaño, por lo que puede ser fagocitado más fácilmente, y por lo tanto es presentado más efectivamente.
  3. Inducción de granulomas.

Adyuvantes de Freund: el adyuvante incompleto deFreund consiste en una solución acuosa con el Ag, junto con un aceite mineral y un agentedispersante (p. ej., el manoleato). El adyuvante completo deFreund es como el incompleto, pero incorpora una suspensión de Mycobacteriummuertos por calor.

  1. Ambas versiones liberan lentamente el Ag, con lo que se logra un estímulo persistente.
  2. El macrófago aumenta en su superficie el número de moléculas B7, lo que facilita su interacción con el receptor CD28 del linfocito TH. Como veremos en otro capítulo, ello suministra la llamada señal coestimulatoria, que potencia la interacción entre MHC (del macrófago), Ag procesado y TCR (de la célula T).
  3. Además, el completo es más potente porque suministra muramil-dipéptidos de la pared celular de las micobacterias: ello permite una buena activación de macrófagos, que liberan la citoquina IL-1, que a su vez activa a los linfocitos TH.
  4. El completo induce igualmente mejor los granulomas. El granuloma es una infiltración celular, con una masa densa y rica en macrófagos, con lo que se mejora el procesamiento y presentación del Ag. Se provoca una buena liberación de IL-1 de los macrófagos, que activan a los linfocitos TH.

Polirribonucleótidos sintéticos: estimulan laproliferación inespecífica de linfocitos.

Lipopolisacárido bacteriano (LPS): igual efecto queel anterior.

Recientemente se están ensayando los liposomas: el antígeno se encierra enliposomas o se une a la bicapa lipídica de este tipo de vesículas membranosas.

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (32)

Los epitopos o determinantes antigénicos son cada uno de lossitios discretos de una macromolécula que son reconocidos individualmente por unanticuerpo específico o por un TCR específico. Son las regionesinmunológicamente activas de un inmunógeno (las que se unen de hecho a un receptor delinfocitos o a un Ac libre).

Por lo tanto, a partir de ahora habremos de acostumbrarnos a pensar en los antígenoscomo estructuras complejas que suelen constar de varios tipos de epitopos, cada uno deellos capaz de unirse con un Ac o un TCR específico diferente. En este sentido, las macromoléculas son antígenos multivalentes, con muchos tipos dedeterminantes antigénicos distintos.

CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (33) Si hablamos de Ag proteicos, esta unión suele implicar varios niveles de la estructura del antígeno, desde la primaria a la terciaria (y, en su caso) a la cuaternaria.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (34) En el caso de los polisacáridos, las ramificaciones debidas a distintos enlaces glucosídicos suponen conformaciones peculiares que son reconocidas de modo específico.

Diferencias en el modo de reconocimiento por partede células B y T

Epitopos de células B

Epitopos de células T

unión con el Ag

binaria: Ig - Ag

ternaria: TCR - Ag- MHC

(reconocimiento restringido por el haplotipo)

¿se une a Ag soluble?

No

¿requiere MHC?

No

naturaleza química del epitopo

Proteína

Lípido

Polisacárido

únicamente proteínas

Propiedades del epitopo

parte externa, accesible

hidrófilo

movilidad (flexibilidad)

secuencial o conformacional

parte interna, desnaturalizada

anfipático

péptido lineal; unión a MHC

4.3.1 Propiedades de los epitopos de células B

  1. El tamaño de un epitopo depende del tamaño del sitio de unión que posea la inmunoglobulina específica respectiva. Cada sitio de unión a un epitopo en una inmunoglobulina se denomina paratopo.
  2. Los epitopos de células B de proteínas nativas suelen consistir en varios aminoácidos hidrófilos de la superficie de la proteína, y son los que están más accesibles al Ac libre o al Ac de membrana (del BCR).
  3. Los epitopos reconocidos por células B pueden ser secuenciales (es decir, una serie de aminoácios contiguos) o no secuenciales (también llamados conformacionales).
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (35) Los epitopos secuenciales suelen depender de regiones en forma de bucle, situadas entre cadenas a consecutivas.
CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (36) Los epitopos conformacionales dependen de la configuración nativa de la proteína.
  • Si desnaturalizamos una proteína, se perderán los epitopos conformacionales pero permanecerán los secuenciales.
  • Los epitopos de B tienden a situarse en regiones flexibles de la molécula, capaces de "moverse" molecularmente. Parece que ello tiende a facilitar el encaje con las regiones complementarias (paratopo) del Ac.
  • La mayor parte de la superficie de una proteína globular es potencialmente antigénica, y consiste en numerosos epitopos parcialmente superpuestos. Ahora bien, dada una determinada proteína, no todos los epitopos son igualmente inmunogénicos para distintos individuos de la misma especie. Para cada individuo y para cada Ag suele existir un epitopo llamado inmunodominante.
  • 4.3.2 Propiedades de los epitopos reconocidos por células T

    Antes de desarrollar las características de estos epitopos describiremos sucintamente una serie de estudios clave que señalaron las diferencias esenciales entre el modo en que las células T reconocen los epitopos respecto a lo visto para las células B:

    Estudios de Benacerraf (1959):

    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (37) si inmunizamos un animal por primera vez con una proteína nativa, se puede observar una respuesta celular primaria.
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (38) Si inmunizamos al mismo animal una segunda vez con la misma proteína nativa, se
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (39) La "sorpresa" (para las expectativas de la época) llega cuando esa segunda inoculación se hace con la proteína desnaturalizada: también ocurre una respuesta celular secundaria (algo que no ocurre con la respuesta humoral).

    La explicación a este fenómeno no llegó hasta los años 80: fue entonces cuando sedescubrió que los linfocitos T no reconocen Ag soluble, sino Ag procesado, de modoque los péptidos resultantes son presentados en asociación con MHC.

    1. El tamaño del epitopo de células T queda determinado por el tamaño del surco de unión al Ag de la molécula de MHC.
    2. CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (40) Las moléculas de MHC-I unen péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos.
      CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (41) Las moléculas de MHC-II unen péptidos de entre 11 y 17 aminoácidos.
    3. Los péptidos antigénicos reconocidos por células T forman un complejo trimolecular junto con el TCR del linfocito T y el MHC de la célula presentadora o diana. El antígeno reconocido por células T tiene dos zonas de unión: una para ligarse al TCR, denominada epitopo, y otra para engarzar al MHC, denominada agretopo.
    4. Los péptidos antigénicos implicados en el complejo trimolecular proceden del procesamiento intracelular del inmunógeno proteico original.
    5. Los antígenos reconocidos por las células T presentan péptidos anfipáticos. Precisamente, quizá la función del procesamiento sea "desplegar" el Ag y exponer estas regiones internas anfipáticas, de modo que la porción hidrófoba suele actuar de agretopo, mientras que la porción hidrófila actúa de epitopo propiamente dicho.
    6. CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (42) Por programas de ordenador es posible predecir en una proteína aquellas regiones anfipáticas de tamaño adecuado que teóricamente podrían actuar como péptidos antigénicos. Esto se refleja en el llamado "índice anfipático", y se está aplicando actualmente al diseño de vacunas sintéticas peptídicas (como en el caso de la malaria).
      CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (43) También se puede recurrir por ordenador a medir el "índice de protrusión" de distintas partes de las proteínas: las zonas con menor protrusión son mejores candidatas a funcionar como péptidos de células T.
    7. Debido a que los Ag reconocidos por células T lo son unidos a las moléculas de MHC del individuo, y debido a que a su vez existe una gran diversidad de alelos de MHC en las poblaciones de una especie, los epitopos inmunodominantes en cada individuo dependen en parte del juego de moléculas MHC de ese individuo (lo cual, depende de su dotación genética, obviamente). En una proteína sólo una minoría de zonas peptídicas tienen capacidad para unirse a las moléculas MHC de cada individuo, y de esas zonas, sólo algunos estimulan de hecho a la célula T.

      CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (44)

    Se define como hapteno aquel grupo químicodefinido, de pequeño tamaño, que por sí mismo es incapaz de desencadenar una respuestainmune (es decir, no es inmunógeno), pero que unido covalentemente a una moléculaportadora se comporta como inmunógeno (llegando a constituir el únicodeterminante inmunodominante del conjugado).

    En los años 20 y 30 Karl Landsteiner realizó unos famososexperimentos que mostraron por primera vez la asombrosa especificidad del sistema inmune.

    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (45) como haptenos empleó una serie de derivados del benceno, como el dinotrofenol (DNP), en configuraciones distintas (orto, meta, para), así como distintos derivados a base de distintos sustituyentes en determinadas posiciones conocidas.
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (46) Como molécula portadora empleó la seroalbúmina bovina (BSA).
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (47) Obtenía así distintas versiones de conjugados BSA-DNP.
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (48) Inyectaba conjugados BSA-DNP en un animal de laboratorio, esperaba a que se produjera la respuesta inmune, y tras una sangría, obtenía suero enriquecido en anticuerpos frente al hapteno (antisuero específico).
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (49) Finalmente, ponía en contacto el antisuero con el hapteno original, y en paralelo, con otros haptenos consistentes en variantes del original (lugar del localización de algún radical, naturaleza química del radical).

    Las conclusiones que se pueden extraer de estos experimentos son:

    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (50) Casi más importante que la naturaleza química concreta del hapteno es la configuración global del mismo (obsérvese que el hapteno equivale a un epitopo inmunodominante) a la hora de determinar si dicho hapteno puede reaccionar (y en qué cuantía) con el antisuero (anticuerpos).
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (51) En los experimentos se puede comprobar igualmente la existencia de algunas reacciones cruzadas, sobre todo cuando dos haptenos comparten una configuración parecida.
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (52) Igualmente se puede advertir de estos experimentos la enorme diversidad posible de anticuerpos: cualquier estructura química definida, natural o artificial, puede dar origen, si va unida a un portador, a anticuerpos específicos.
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (53)

    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (54)

    4.5.1 Mitógenos

    Los mitógenos son agentes capaces de inducir la proliferación de unagran cantidad de clones de linfocitos T y/o B, de modo inespecífico (por lo que tambiénse denominan activadores policlonales).

    Ejemplos de mitógenos:

    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (55) Lectinas: conllevan la aglutinación de células (entre ellas linfocitos), pero aquí nos interesan sobre todo por su capacidad de activación policlonal de células T, B, o de ambas. Como ejmplos de lectinas tenemos:
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (56) concanavalina A (conA), que es mitógeno de células T
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (57) fitohemaglutinina (PHA), que es mitógenos de células T
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (58) mitógeno de fitolaca (PWM), que es mitógeno tanto de T como de B.
    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (59) Lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram negativas. Su actividad como mitógeno reside en la porción de lípido A.

    4.5.2 Superantígenos

    Los superantígenos son unos potentes activadores policlonales decélulas T que expresan secuencias comunes en sus receptores: llegan a activar hasta laquinta parte del total de estos linfocitos). Esta activación es independiente de laespecificidad hacia una combinación particular de Ag procesado-MHC.

    Unen la porción Vb del TCR y lo entrecruzancon la parte externa del MHC, fuera del surco que normalmente sirve para exponer ypresentar el antígeno. De esta forma, entrecruzan de modo inespecífico las células THcon las APC, de modo que los linfocitos T se activan sin haber reconocido Ag procesado ypresentado en el surco de MHC-II de las APC. El resultado es que un gran número de clonesde células T segregan grandes niveles de citoquinas, lo que puede llevar a shock ya muerte.

    Ejemplos de superantígenos son ciertas toxinas de Staphylococcusaureus, como la toxina del síndrome del choque tóxico (TSS-1), o la enterotoxina.

    CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL: 4. Antígenos (60)

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